Året er 1957 og den kolde krig er på sit højeste. Arkæologiprofessor Dr. Henry Jones Jr. underviser stadig på Marshall College og finder skatte i sin fritid. Da den unge Mutt fortæller, at han ved, hvor Akators legendariske krystalkranie befinder sig, begiver 'Indy' sig til Amazonas. Det samme gør en flok sovjetiske agenter, der tror, at krystalkraniet kan hjælpe Sovjetunionen med at erobre verdensherredømmet.